Il trattamento farmacologico della Malattia di Crohn

I farmaci anti-infiammatori sono spesso il primo passo nel trattamento delle Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali.

Includono:

· Aminosalicilati: l’utilizzo della Mesalazina nella Malattia di Crohn, contrariamente a quanto riscontrato per la CU, non presenta dati di efficacia clinica, tuttavia in casi limitati di Malattia di Crohn lieve viene utilizzata come terapia di mantenimento della remissione. Anche la Sulfasalazopirina, al pari delle altre formulazioni di 5-ASA, ha un utilità limitata nella Malattia di Crohn ma viene utilizzata per le forme di MC con lieve interessamento articolare esercitando un’azione benefica sulla sintomatologia artralgica.

· Corticosteroidi: nella fase di acuzie, specialmente alla prima presentazione della malattia, si può ricorrere come terapia di induzione alla somministrazione di cortisone sistemico generalmente nelle forme severe (Prednisone, Prednisolone, etc.), per via orale o endovenosa, oppure a cortisone a bassa biodisponibilità sistemica, quindi a rilascio prevalentemente  intestinale (Budesonide, Beclometasonedipropionato), nelle forme lievi-moderate. Se la Malattia di Crohn risponde allo steroide si procede ad una sua progressiva riduzione del dosaggio. Purtroppo non tutti i pazienti rispondono allo steroide ed in questo caso il paziente si definisce steroide-refrattario; inoltre tra i pazienti che rispondono allo steroide circa il 30% diventerà steroido-dipendente, cioè avrà ricadute continue ad ogni tentativo di riduzione o sospensione dello steroide. Il problema principale della steroido-dipendenza è che l’utilizzo prolungato di steroidi, anche a dosi minime, è associato a molti effetti collaterali come l’ipertensione, il glaucoma, la cataratta, il diabete iatrogeno, l’osteoporosi, etc. Inoltre in alcune forme di Malattia di Crohn come la malattia fistolizzante o quando è presente malattia perianale l’utilizzo degli steroidi può anche peggiorare il quadro clinico.

Per tali motivi, considerando che il paziente con Malattia di Crohn è normalmente un paziente giovane che dovrà convivere una vita intera con una malattia cronica, è necessario ridurre al minimo l’uso degli steroidi, utilizzando le terapie, cosiddette, risparmiatrici di steroidi. A questo gruppo appartengono i farmaci immunosoppressori ed i farmaci biotecnologici.

Inoltre l’uso improprio della terapia steroidea, seppure può offrire al paziente un sollievo momentaneo dai sintomi, può portare ad un peggior esito a medio-lungo termine ed allo sviluppo di complicanze. E’ importante quindi che tali terapie siano prescritte dallo specialista esperto in Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali, che potrà utilizzarlo, quando opportuno, secondo i dosaggi ed i tempi più adeguati.

In diverse fasi della malattia, specialmente nel caso di colite, antibiotici quali il Metronidazolo, la Ciprofloxacina e la Rifaximina possono essere utili, anche se la loro efficacia è dibattuta e le linee guida internazionali non ne indicano l’uso se non nelle complicanze infettive della malattia.

Gli immunosoppressori sono dei farmaci dimostratisi efficaci nel mantenimento della remissione clinica e nell’aiutare il paziente a sospendere gli steroidi. A tale classe appartengono l’Azatioprina, la 6-Mercaptopurina ed il Methotrexate.
Queste terapie hanno però dei limiti legati al fatto che presentano una lunga latenza di azione (cioè che richiedono alcuni mesi prima di vederne gli effetti) e che andrebbero somministrati per lunghi periodi, perché una volta sospesi è elevato il rischio di recidiva clinica. Possono a volte provocare intolleranza (nausea, malessere) e richiedono controlli di laboratorio frequenti.

In alcune forme di Malattia di Crohn particolarmente severa o in caso di perdita di risposta alla terapia con farmaci biotecnologici possono essere usati in associazione a questi ultimi.

L’avvento dei farmaci biotecnologici ha sicuramente rappresentato un’importante evoluzione nel trattamento della Malattia di Crohn. Si tratta di anticorpi monoclonali sintetizzati in laboratorio a partire da colture cellulari con tecnica di DNA ricombinante, che vengono definiti “biologici” per il fatto di essere rivolti contro una determinata molecola biologica all’interno dell’organismo.

Benché questi farmaci si debbano utilizzare con attenzione e siano necessari degli stretti controlli presso un centro di riferimento, la tendenza attuale è di utilizzarli precocemente in presenza di fattori di rischio di aggressività della malattia.

La disponibilità infatti di tali terapie in grado di modificare il corso della malattia – riducendo i tassi di complicanze e di morbidità – e la consapevolezza di dover agire non solo sui sintomi, ma anche e soprattutto sul processo infiammatorio sottostante, ha reso più ambizioso il trattamento della Malattia di Crohn. L’obiettivo infatti da raggiungere attualmente non è solo la la remissione clinica, ma anche la guarigione endoscopica ed in generale, a più lungo termine, la riduzione delle ospedalizzazioni e degli interventi chirurgici con miglioramento della qualità di vita dei pazienti.

Tali farmaci possono essere suddivisi sulla base del meccanismo d’azione, cioè in base alla molecola biologica contro cui sono diretti:

Anti-TNFα: Tali farmaci sono rivolti contro la citochina TNFα che è una delle principali molecole coinvolte nel processo infiammatorio. Sono rappresentati dall’Infliximab e  dall’Adalimumab. L’Infliximab viene somministrato per via endovenosa mentre l’Adalimumab per via sottocutanea ed entrambi sono stati approvati per il trattamento della MC moderata-severa. Tali farmaci sono stati i primi biologici ad essere utilizzati nella Malattia di Crohn e tutt’ora costituiscono nella maggior parte dei casi la prima linea di trattamento nella Malattia di Crohn moderato-severa. Sono particolarmente indicati nelle forme di MC associate a manifestazioni extra-intestinali come l’artrite o la spondilite e nella Malattia di Crohn fistolizzante e perianale in fase attiva (dopo che sia stata esclusa la presenza di ascessi o dopo che questi siano stati drenati).

Il limite di queste terapie è che non tutti i pazienti rispondono (il 20-40% circa non ha una risposta iniziale al trattamento) e che una parte dei pazienti che risponde alla terapia tende a perdere la risposta nel tempo (circa il 20% ogni anno). Inoltre queste terapie non sono prive di effetti collaterali, come per esempio le reazioni infusionali, ed hanno un effetto immunosoppressivo sistemico che ne limita l’utilizzo nei pazienti più anziani o con storia di malattia oncologica. Fortunatamente la ricerca in questo campo non si è mai fermata per cercare di fornire sempre più opzioni terapeutiche ai pazienti ed ai medici che li curano.

Anti-Integrina: Il farmaco disponibile per il trattamento della Malattia di Crohn appartenente a tale categoria è il Vedolizumab. Tale farmaco è un anticorpo monoclonale diretto contro l’integrina α4β7, una proteina coinvolta nel reclutamento di cellule del sistema immunitario (linfociti) a livello della mucosa intestinale. Bloccando tale proteina, limita l’attività del sistema immunitario in maniera selettiva a livello intestinale senza un’azione immunosoppressiva a livello sistemico. Pertanto tale farmaco, oltre a mostrare una buona efficacia nel trattamento della Malattia di Crohn, presenta un ottimo profilo di sicurezza ed è particolarmente utilizzato nei pazienti anziani o con storia di malattia oncologica.

Anti IL12/23: A tale categoria appartiene invece Ustekinumab. Esso è un anticorpo monoclonale diretto verso una proteina, la subunità p40, condivisa dall’interleuchina 12 e dall’interleuchina 23 andando a bloccare tali citochine coinvolte nel processo infiammatorio della Malattia di Crohn.  La prima somministrazione viene eseguita per via endovenosa, le successive per via sottocutanea ogni 8 o 12 settimane. Tale farmaco ha mostrato buona efficacia nella Malattia di Crohn ed è indicato, al pari del Vedolizumab, come seconda linea nei pazienti che abbiano fallito terapia con anti-TNFα o presentino controindicazioni all’utilizzo di anti-TNFα. Anche tale farmaco ha infatti un profilo di sicurezza ottimale.

Diversi farmaci sono attualmente in fase di sperimentazione per la Malattia di Crohn con risultati estremamente promettenti e saranno disponibili nei prossimi anni. Tali farmaci sono rappresentati da:

Anti IL23: Mirikizumab, Guselkumab, Risankizumab. Sono anticorpi monoclonali diretti verso una proteina, la subunità p19, esclusiva dell’interleuchina 23. Vanno quindi ad inibire l’interleuchina 23 in maniera simile all’Ustekinumab, sebbene l’azione selettiva rispetto a quest’ultimo potrebbe avere degli ulteriori vantaggi in termini di efficacia nella Malattia di Crohn.

Jak inibitori: Filgotinib, Upadacitinib. Tali farmaci essendo costituiti da molecole di piccole dimensioni si assumono quotidianamente per via orale. Sono diretti contro i mediatori cellulari del messaggio innescato dalle citochine infiammatorie.

Modulatori del recettore S1P: Ozanimod. Tale farmaco è formulato come compresse orali da assumere quotidianamente. Interagisce con la migrazione delle cellule del sistema immunitario (linfociti) limitandone il reclutamento nei siti di infiammazione.

Da evitare terapie omeopatiche o a base di erbe senza alcun fondamento scientifico. Possono essere addirittura dannose se ritardano l'inizio di terapie adeguate.

Potrebbe essere necessario utilizzare ulteriori farmaci per curare i sintomi specifici della Malattia di Crohn. Parlare sempre con il proprio medico prima di utilizzare altri farmaci. Egli può raccomandare uno o più dei seguenti farmaci:

· Farmaci anti-diarrea. Per la diarrea grave la Loperamide può essere efficace. Utilizzare farmaci antidiarroici con grande cautela, però, perché possono aumentare il rischio di occlusione intestinale;

· Antidolorifici. Per il dolore lieve, il medico può raccomandare l’utilizzo di paracetamolo.

· Probiotici: l'aggiunta di probiotici può contribuire al mantenimento e all’induzione in fase di remissione della patologia.

· Terapie di supporto nutrizionale: in caso di grave calo ponderale dovuto alla minor assunzione di sostanze nutritive e/o malassorbimento si ha la necessità di reintegrare le sostanze nutritive quali elettroliti, albumina, ferro, reintegrazione di calorie, proteine, acqua, elettroliti, sali minerale, vitamine.

Nei pazienti con Malattie Infiammatorie Croniche Intestinali che interessano il colon è presente un rischio di cancro al colon più elevato. E’ pertanto importante attenersi allo screening del tumore del colon con colonscopie periodiche da eseguire secondo le indicazioni date dal proprio gastroenterologo, che indicherà gli intervalli adeguati sulla base dei fattori di rischio e della storia di malattia.